酒精肝中自噬和澳门威斯尼人官网的那些事
栏目:最新研究动态 发布时间:2019-09-02
据报道自噬在肝脏病理生理学中起着至关重要的作用,酒精消耗会导致肝脏代谢变化,脂滴积聚和线粒体受损,所有这些都可以通过自噬来调节......

自噬是一种高度保守的细胞内分解代谢途径,在细胞重塑及维持细胞动态平衡中扮演了重要角色,据报道自噬在肝脏病理生理学中起着至关重要的作用,酒精消耗会导致肝脏代谢变化,氧化应激,脂滴积聚和线粒体受损,所有这些都可以通过自噬来调节。另外,澳门威斯尼人官网途径也被认为在酒精性肝病(ALD)发挥一定作用。ALD中自噬和澳门威斯尼人官网是否存在交叉联系?今天小编就来解读一篇文献,和大家一起探讨下ALD中自噬和澳门威斯尼人官网的那些事。
这篇文献是近期发表在相对权威的肝病杂志Hepatology上面的一篇文章。

文章技术路线:

研究成果:
1.ALD和AH中自噬异常,mTOR信号通路受抑制
在ALD和AH(酒精肝炎)小鼠模型中检测发现自噬相关蛋白表达异常,Beclin-1、LC3II、ATG7、p62均表达增高,ALD病人标本中也出现LC3II、p62表达的升高现象。且发现,在两种小鼠和病人中较低的mTOR表达。


2. miR-155敲除可免受酒精诱导的自噬损伤以及mTOR信号通路的抑制
作者分析酒精喂养小鼠和ALD病人的肝脏、Kupffer细胞、肝细胞中miR-155的表达,发现是增高的,同时发现miR-155缺陷可削弱酒精诱导的mTOR、Rheb减少,还削弱酒精诱导的LC3II、p62增加。


3. miR-155过表达抑制巨噬细胞和肝细胞的mTOR信号通路
巨噬细胞和肝细胞过表达miR-155,发现mTOR、Rheb表达减少,LC3II表达增加、p62表达减少


4. 酒精通过miR-155调控溶酶体相关蛋白从而影响自噬
酒精喂养野生小鼠和miR-155敲除鼠,WB检测其肝脏的溶酶体相关蛋白(LAMP1和 LAMP2)表达,发现miR-155敲除鼠的LAMP2表达未见明显减少,敲除miR-155也在一定程度上削弱LAMP1的减少。ALD病人肝脏的LAMP1和LAMP2也减少。体外实验验证巨噬细胞和肝细胞过表达miR-155显著降低LAMP2的表达。表明miR-155能调控LAMP2进而调节溶酶体功能


5. miR-155敲除鼠ALD时澳门威斯尼人官网释放减少
前面放的结果表明酒精诱导在溶酶体水平减弱自噬,并且是通过调控miR-155来发挥作用的。作者发现酒精喂养小鼠的澳门威斯尼人官网分泌增加,而miR-155敲除鼠澳门威斯尼人官网分泌明显减少,AH病人中也能看到此现象。基于此,假定miR-155能同时调控自噬和澳门威斯尼人官网释放。
验证miR-155与澳门威斯尼人官网释放:酒精处理从野生型小鼠体内提取的原代肝细胞和Kupffer细胞,发现澳门威斯尼人官网释放明显增加,而miR-155敲除鼠的澳门威斯尼人官网释放比之较低。检测发现酒精处理野生小鼠细胞释放的澳门威斯尼人官网内miR-155表达水平升高,而miR-155敲除鼠细胞澳门威斯尼人官网内未检测到miR-155的表达。AH病人细胞分泌的澳门威斯尼人官网中miR-155表达水平升高。巨噬细胞和肝细胞过表达miR-155澳门威斯尼人官网释放增加。


6.酒精喂养模型中抑制自噬溶酶体功能加重肝损伤和澳门威斯尼人官网产生
酒精喂养能升高AH小鼠的ALH水平(加入溶酶体功能抑制剂-氯喹后无明显差异)、澳门威斯尼人官网释放增强,加入氯喹后释放更多。用氯喹阻断溶酶体功能显着增加对照鼠LC3-II和p62水平,这些蛋白在氯喹治疗酒精喂养的小鼠体内增加更多。酒精处理WT小鼠原代肝细胞和Kupffer细胞,巴弗洛霉素或酒精治疗后两种细胞类型中LC3-II的蛋白质水平显着的增加,澳门威斯尼人官网数量显着增加,表明溶酶体功能的破坏增加了澳门威斯尼人官网产生。


7. 巨噬细胞和肝细胞溶酶体功能紊乱增加澳门威斯尼人官网释放
巴弗洛霉素A处理巨噬细胞或肝细胞,LC3-II、p62蛋白显着增加,澳门威斯尼人官网释放增加


8.沉默LAMP1和LAMP2增加澳门威斯尼人官网释放和p62表达
巨噬细胞或肝细胞敲低LAMP1和LAMP2导致澳门威斯尼人官网释放增加、p62和LC3II表达增加,表明下调LAMP1和LAMP2能破坏自噬。检测酒精与LAMP抑制剂对澳门威斯尼人官网的共同影响,酒精处理后,在LAMP1或LAMP2敲低巨噬细胞和肝细胞中未发现澳门威斯尼人官网分泌的进一步增加。这些结果表明,酒精和LAMP敲低都能促进澳门威斯尼人官网释放,但是没有叠加效应

总结:
   1.ALD中溶酶体功能缺陷导致自噬紊乱、澳门威斯尼人官网分泌增加。
   2. 首次揭示ALD中自噬、miR-155和澳门威斯尼人官网分泌之间存在部分关联。
   未完待续的事:自噬和澳门威斯尼人官网存在的关联仍需要进一步探索。

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