单细胞测序应用与 澳门威斯尼人手机游戏在克隆结构中的位置评估
栏目:最新研究动态 发布时间:2020-03-10
骨髓增生异常综合症的发病机理都包括逐步获取的体细胞 澳门威斯尼人手机游戏,从而导致高度多样的克隆体系......

   骨髓增生异常综合症(MDS)是临床上和分子上异质性疾病的集合,它们影响老年人,并且以塑性造血,血细胞减少和急性髓性白血病(AML)的发展趋势为特征。
   无论起源如何,MDS的发病机理都包括逐步获取的体细胞 澳门威斯尼人手机游戏,从而导致高度多样的克隆体系。虽然强大的驾驶员撞击会立即导致MDS新疾病,但MDS的某些奠基者 澳门威斯尼人手机游戏源自亚临床克隆扩展,在某些其他健康个体的血液中存在克隆性造血(CH)。CH的患病率随年龄增长而增加,并高度暗示MDS的前驱阶段,即CH可能是MDS之前的状态。在某些人中,CH通过获取次要匹配资料而发展为MDS。但是,由于存在死亡和竞争的风险,以及后续转化表型的潜伏期较长,只有一小部分具有CH 澳门威斯尼人手机游戏的携带者会形成MDS。最初,无症状的CH 澳门威斯尼人手机游戏因此比典型的AML命中率低得多,例如t(15;17)或涉及MLL的易位。
   11月,Nagata Y等人在Nat Commun发表一篇 “Invariant patterns of clonal succession determine specific clinical features of myelodysplastic syndromes.”的SCI文章。这篇文献分析了1809名骨髓增生异常综合征(MDS)患者,并应用单细胞测序-验证的PyClone生物分析流程来推断克隆结构,并评估 澳门威斯尼人手机游戏在克隆结构中的位置。3,971个 澳门威斯尼人手机游戏均根据其在推论的克隆层次结构中(显性和再次)的等级进行分组。作者也评估了 澳门威斯尼人手机游戏如何影响最终的形态,进展,生存率和对治疗的反应。SF3B1,U2AF1和TP53的 澳门威斯尼人手机游戏更可能占主导,而ASXL1,CBL和KRAS的 澳门威斯尼人手机游戏则是次要的。在显性/继发 澳门威斯尼人手机游戏的不同组合中,作者确定了37个显着的相关性,其中12个影响临床表型,5个与不良预后相关。作者还预测了对低甲基化疗法的反应。克隆层次结构具有独特的等级,显性/继发 澳门威斯尼人手机游戏的结果不变组合产生了对MDS特定临床表型的新颖见解。
一、MDS 的 澳门威斯尼人手机游戏谱

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A.36个 澳门威斯尼人手机游戏基因的频率(黑条)和拷贝数变化(灰条)。B.与基因 澳门威斯尼人手机游戏有关的临床特征。评估了频繁的基因 澳门威斯尼人手机游戏(>2%,n=30)的影响。气泡大小可编码1809位患者的 澳门威斯尼人手机游戏频率;MDS(n=1583)与MDS/MPN(n=226)和低(n=1043)与高风险(n=766)的比值比(OR)绘制在x轴上。y轴显示负的log10错误发现率(FDR,即q值);我们感兴趣的FDR截止值为0.1,显示为水平的红色虚线。C.最近称为PyClone的高级算法允许推断克隆结构。在每个样品中评估了在1809个样品中鉴定出的所有3971个 澳门威斯尼人手机游戏。在859个样本中发现了多个克隆。条形图和饼形图分别显示了具有不同克隆数的样品的数量和分数。D.MDS的克隆进化。祖先/最初的命中被归为主要,随后/次要的命中被归为次要 澳门威斯尼人手机游戏。E.具有三个克隆的代表性三个样品。显示了三个示例性样本中经拷贝数调整的变异等位基因频率(aVAFs)(y轴)和 澳门威斯尼人手机游戏基因(x轴)。蓝色和红色方块表示显性和次级 澳门威斯尼人手机游戏。不同颜色的圆圈显示PyClone估计的不同克隆.F.排序读取计数和原始VAF。该散点图描绘了在1809名患者中鉴定出的3971个 澳门威斯尼人手机游戏。蓝色和红色条分别表示显性和次级 澳门威斯尼人手机游戏。垂直和水平虚线分别表示平均总读取次数和VAF。G.我们小组中所有36个基因的显性,共显性和次级 澳门威斯尼人手机游戏分布。显示了主要 澳门威斯尼人手机游戏(n=2155)和次要 澳门威斯尼人手机游戏(n=1816)。饼图显示了每个基因的显性 澳门威斯尼人手机游戏比例。最左边五个 澳门威斯尼人手机游戏频率最高的基因分别在左侧(MDS,来自MDS的sAML)和右侧(MDS/MPN,来自MDS/MPN的sAML)表示。H.显性 澳门威斯尼人手机游戏与次要 澳门威斯尼人手机游戏之间的aVAF分布。点图描绘了主要(蓝色)和再次(红色) 澳门威斯尼人手机游戏。方框和胡须表示显性和继发性 澳门威斯尼人手机游戏的aVAF的中值和最小值至最大值。

二、显性和再次 澳门威斯尼人手机游戏及其组合的比较

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A.显性与继发性复发性体细胞 澳门威斯尼人手机游戏频率的比较(在此,“复发”定义为>2%,n=22);*表示q<0.01,其中q是Benjamini-Hochberg校正的Fisher精确检验P值。B.更有可能具有显性(蓝色)或再次(红色) 澳门威斯尼人手机游戏的基因的几率和95%的机密区间。C.D(c)具有显性 澳门威斯尼人手机游戏的患者和(d)具有继发性 澳门威斯尼人手机游戏的患者的前五个常见基因的比例。在前五个基因中具有多个显性或继发性 澳门威斯尼人手机游戏的患者属于称为多重性的组。E.显性和再次 澳门威斯尼人手机游戏之间的非随机关联。显示的是前四个显性 澳门威斯尼人手机游戏组中每个的次级 澳门威斯尼人手机游戏。条形图指示具有(蓝色)显性 澳门威斯尼人手机游戏与不具有(条纹)显性 澳门威斯尼人手机游戏的患者的二次 澳门威斯尼人手机游戏频率。*q<0.01,使用Benjamini–Hochberg校正的Fisher精确检验P值。F.显性和再次 澳门威斯尼人手机游戏的相关性。y轴和x轴分别给出了复发性显性(>1%,n=16)和次生 澳门威斯尼人手机游戏(>1%,n=22)。共现和互斥分别以紫色和绿色渐变编码。圆大小编码q值(带有Benjamini–Hochberg校正的费舍尔精确检验P值)。

三、成对的显性和再次 澳门威斯尼人手机游戏影响表型

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A与B.具有TET2和/或SRSF2 澳门威斯尼人手机游戏的患者的临床特征。森林图显示了(a)单 澳门威斯尼人手机游戏和(b)遗传事件的MDS与MDS/MPN(左侧),高(HR)与低风险(LR)亚型(右侧)的比值比(OR))分别对。显著性由FISHER的精确检验确定;*P<0.05(MDS对MDS/MPN)。圆圈和误差线表示“或”和95%置信区间。蓝色和红色点表示显性和再次 澳门威斯尼人手机游戏。C.临床特征依赖于 澳门威斯尼人手机游戏组合。在X轴上比较的表型特征是MDS(n=1583)与MDS/MPN(n=226),在y轴上是低(n=1043)vs高风险(n=766)组。每个气泡的区域表示在1809名MDS患者中鉴定出的 澳门威斯尼人手机游戏频率。蓝色和红色的气泡分别显示了显性和再次 澳门威斯尼人手机游戏。箭头指示 澳门威斯尼人手机游戏序列/顺序。具有显着表型效应的所有显性和继发 澳门威斯尼人手机游戏对均以箭头连接的实心气泡突出显示。

四、显性和继发性 澳门威斯尼人手机游戏的次甲基化治疗的存活率和响应

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对显性和显性 澳门威斯尼人手机游戏对的 Kaplan-Meier 曲线。曲线上方显示了代表性的四个同时出现的对。每个图描绘了四个不同的组结果(显性和再次 澳门威斯尼人手机游戏,仅显性 澳门威斯尼人手机游戏,仅次级 澳门威斯尼人手机游戏,无显性 澳门威斯尼人手机游戏和次级 澳门威斯尼人手机游戏)。B与C. 澳门威斯尼人手机游戏的存在与低甲酰化疗法的反应之间的关联。圆圈和胡须表示优势比(OR)和 95%置信区间。绿色圆圈表示响应者(左侧面板)或完全响应(CR)(右侧面板),而粉红色圆圈表示两个面板中的非响应者。灰色圆圈无意义。 b具有 TET2 或 ASXL1 澳门威斯尼人手机游戏的患者。c 具有 TET2 或 ASXL1 澳门威斯尼人手机游戏的显性或继发 澳门威斯尼人手机游戏的人。

五、克隆性造血(CH)相关 MDS 的特征

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A. 在四个不同的队列中,从CH衍生出CH和MDS的测序病例数。还显示了四篇论文。B.从CH到CH衍生的MDS的渗透率。饼图显示了合并的四个队列中CH和CH衍生的MDS的病例数。C.CH和MDS队列中 澳门威斯尼人手机游戏的基因和频率。CH队列中的 澳门威斯尼人手机游戏频率和MDS队列中的显性 澳门威斯尼人手机游戏分别显示为浅粉红色和紫色条形图。左侧显示了四个基因(DNMT3A,TET2,ASXL1和JAK2)在MDS中发生 澳门威斯尼人手机游戏,并在CH中频繁发生。中间显示了两个队列中以相似频率 澳门威斯尼人手机游戏的五个基因(TP53,SF3B1,SRSF2,GNB1和CBL)。右侧显示了七个基因,它们通常是MDS中的显性 澳门威斯尼人手机游戏体,而CH中不常见。这些不同的组标记为CH相关(CHR),重叠和CH不相关(CH-U)。D.估计与CH有关的MDS。具有DNMT3A,TET2,ASXL1和JAK2显性 澳门威斯尼人手机游戏的MDS患者被定义为CH相关。那些带有TP53,SF3B1,SRSF2,GNB1和CBL的重叠定义。最后,具有显性 澳门威斯尼人手机游戏的那些被定义为与CH无关。E.CH-R,CH-U和重叠MDS的比例。饼图显示MDS患者(n=1809)分为CH-R(n=627),CH-U(n=373)和重叠的MDS(n=809)。F.CH-R和CH-UMDS中遗传 澳门威斯尼人手机游戏的分数。饼形图显示了CH-R(n=627)和CH-UMDS(n=373)中具有显性 澳门威斯尼人手机游戏的基因部分。G.CH-R(绿色)和CH-UMDS(黄色)中二次 澳门威斯尼人手机游戏的频率。

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