AML治疗新进展:去甲基化药物和IAP拮抗剂联用
栏目:最新研究动态 发布时间:2020-03-26
急性髓性白血病(Acute myeloid leukemia, AML)中普遍存在着DNA甲基转移酶的突变导致肿瘤抑制基因表达被抑制......

   急性髓性白血病(Acute myeloid leukemia, AML)中普遍存在着DNA甲基转移酶的突变导致肿瘤抑制基因表达被抑制。针对高甲基化水平的去甲基化药物研发已经进入临床阶段,但其中一个问题是对老年AML患者疗效优先。除了新一代去甲基化药物的研发之外,强化治疗、持续治疗、抢先治疗和组合治疗都是提升治疗效果的手段。近期,Cell Death & differentiation上发表了一则去甲基化药物联用ASTX660促进AML治疗的基础研究。

   Hypomethylating agents SGI-110,是德西他滨和脱氧鸟苷的二核苷酸,是下一代的HMA,抗胞苷脱氨酶降解,与德西他滨相比可延长体内暴露时间。ASTX660 cIAP1/2 和 XIAP拮抗剂。作者研究了SGI-110预处理后使用ASTX660治疗AML的作用和分子机制。结果如下所示。

图1 SGI-110协同ASTX660诱导AML细胞系细胞死亡和抑制其克隆生长。a 6种AML细胞系在SGI-110预处理24小时后,再使用对应浓度的ASTX660处理48小时后通过流式检测细胞死亡。其中OCI-AML3细胞含有DNMT3AR882C突变,对SGI-110协同ASTX660的处理并不敏感。b 时间点检测。c 克隆形成能力检测。

图2 SGI-110协同ASTX660诱导治疗抵抗的AML病人原代AML细胞死亡,并对CD34+造血祖细胞影响较小。a-b SGI-110协同ASTX660处理AML细胞和CD34+造血祖细胞后,通过流式检测细胞凋亡结果。

图3 在AML细胞中,SGI-110和ASTX660拥有其靶向活性。a-b SGI-110和ASTX660处理后,DNMT1、 DNMT3A和整理DNA甲基化水平检测。c-d SGI-110和ASTX660处理后,cIAP1 和 XIAP蛋白水平检测。e-g 分别干扰cIAP1 和 XIAP后使用SGI-110处理诱导AML细胞凋亡。

                                      图4 SGI-110和ASTX660协同处理上调凋亡通路相关基因的转录

图5 SGI-110和ASTX660联用激活死亡受体依赖的细胞凋亡。a-b SGI-110和ASTX660联用促进TNFR1、DR5和FAS的表达。c-h 干扰TNFR1、DR5和FAS抑制SGI-110和ASTX660联用的促细胞凋亡效果。
   该文研究展现了SGI-110和ASTX660联用在AML治疗中的巨大潜力。

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