lncRNA与核糖体RNA
栏目:最新研究动态 发布时间:2020-05-22
Long non-coding RNAs, lncRNA是近年来新发现的一类重要的调控分子,参与各类澳门威斯尼人官网生理和病理过程......

    核糖体RNA(Ribosomal RNA,rRNA)是澳门威斯尼人官网内含量最多的一类RNA,结构复杂功能强大。长链非编码RNA (Long non-coding RNAs, lncRNA)是近年来新发现的一类重要的调控分子,参与各类澳门威斯尼人官网生理和病理过程,成为许多研究者们所青睐的热门领域。rRNA和lncRNA直接会摩擦出什么不一样的火花呢?故事正在上演,跟随小编一起来看看吧。别走开,这里的故事很精彩哟。

文章思路:

结果:
1. HOXB-AS3 lncRNA在健康造血澳门威斯尼人官网和急性髓性白血病(AML)澳门威斯尼人官网中的表达

    仅NPM1mut澳门威斯尼人官网系OCI-AML3中检测到HOXB-AS3表达,六个野生型NPM1(NPM1wt)的AML澳门威斯尼人官网不表达。NPM1mut患者骨髓的HOXB-AS3表达高于NPM1wt患者或健康者,NPM1mut患者HOXB-AS3表达比NPM1wt患者增加了三倍。研究其亚澳门威斯尼人官网定位,发现澳门威斯尼人官网核部分HOXB-AS3更丰富。使用了蔗糖梯度分馏法,并在OCIAML3澳门威斯尼人官网中进行了靶向多聚体分析发现GAPDH和ACTB在低、高分子量多核糖体片段,而HOXB-AS3和MALAT1富含在游离部分。敲低OCI-AML3澳门威斯尼人官网中NPM1mut可导致NPM1mut RNA表达减少,NPM1wt mRNA表达增加,NPM1总蛋白量不变,突变型NPM1蛋白减少,NPM1mut的敲低导致HOXB-AS3 RNA丰度减少。携带人源化突变Npm1敲入等位基因(Npm1cA / +)的转基因小鼠BM澳门威斯尼人官网中lncRNA转录本Hoxb5os表达上调。


2.HOXB-AS3调节AML澳门威斯尼人官网的增殖
    OCI-AML3澳门威斯尼人官网敲低HOXB-AS3,敲低导致S期OCI-AML3澳门威斯尼人官网减少,G2 / M期澳门威斯尼人官网的增加,澳门威斯尼人官网克隆能力减弱。过表达HOXB-AS3导致增殖比例增加。


3. HOXB-AS3基因在AML患者中表达的功能意义
    三个AML患者澳门威斯尼人官网敲除HOXB-AS3降低澳门威斯尼人官网的克隆数量。把患者AML澳门威斯尼人官网植入白消安预处理的NOD-scid IL2Rgammanull(NSG)小鼠,用抗HOXB-AS3 gapmers处理对体内的HOXB-AS3进行敲低,HOXB-AS3的敲低延长异种移植小鼠的存活。Hoxb5os的破坏导致BFP阳性澳门威斯尼人官网逐渐减少。


4.ErbB3结合蛋白1(EBP1)与HOXB-AS3相互作用
    lncRNA通过与特定蛋白质相互作用来调节关键的澳门威斯尼人官网过程。使用生物素化探针来捕获HOXB-AS3 lncRNA或U1转录本,鉴定出7个候选分子,EBP1反应最强。EBP1是一种RNA结合蛋白,在核仁中与NPM1相互作用并调节rRNA的成熟。在OCI-AML3澳门威斯尼人官网核裂解物中检测EBP1-NPM1相互作用,OCI-AML3澳门威斯尼人官网敲除HOXB-AS3导致EBP1和NPM1相互作用的数量减少。


5.HOXB-AS3-EBP1-NPM1复合物调节rRNA转录
    OCI-AML3澳门威斯尼人官网中敲低HOXB-AS3导致rRNA的转录降低,RNA聚合酶I对rDNA启动子的占用减少,40S和60S核糖体亚基、80S和多核糖体形成减少,OCI-AML3澳门威斯尼人官网蛋白质合成减少。过表达HOXB-AS3则有相反效果。HOXB-AS3 的敲低减少了绑定到rDNA启动的子EBP1的数量,HOXB-AS3结合的DNA中有rDNA启动子区域的富集。


6.HOXB-AS3-EBP1相互作用的特点
    构建五个HOXB-AS3截短的变体,每个变体依次缺少〜100个核苷酸。K-562澳门威斯尼人官网中过表达HOXB-AS3wt和HOXB-AS3截短变体发现变体2与EBP1相互作用降低,变体2绑定较少的EBP1蛋白。只有完整的HOXB-AS3序列和变体1可增加rRNA的丰度和产生增殖表型。HOXB-AS3区域5的删除废除了在HOXB-AS3wt和其他截短的变体中观察到的rDNA启动子序列的富集,表示区域5是HOXB-AS3与rDNA启动子相互作用所必需。

总结:
HOXB-AS3在NPM1mut AML中的功能作用
1.健康状态:NPM1蛋白处于野生型结构,驻留在核仁中并调节核糖体的生物发生。
2.NPM1突变导致核仁中NPM1蛋白的量减少,转录rRNA的总量减少;还导致HOXB-AS3 lncRNA异常上调,HOXB-AS3与EBP1相互作用并引导EBP1进入核仁,EBP1的增加量与残留NPM1相互作用,增加转录rRNA的输出。

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