厉害了-自噬相关蛋白调控免疫 澳门威斯尼人手机游戏
栏目:最新研究动态 发布时间:2020-06-24
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    自噬是 澳门威斯尼人手机游戏内进化保守的分解代谢过程。研究发现,自噬已成为T 澳门威斯尼人手机游戏代谢的关键参与者,自噬基因影响T 澳门威斯尼人手机游戏的增殖和存活。一篇文章向大家阐述了自噬的厉害。
思路:

结果:
1.T 澳门威斯尼人手机游戏中Pik3c3的缺失会重新编程基因表达
    条件性敲除T 澳门威斯尼人手机游戏中Pik3c3的小鼠(Pik3c3f/f;Cd4-Cre)表现出严重的持续性炎症,血清TNF、IFNG /IFN-γ、CCL2 / MCP-1和IL6升高。前期研究发现这些小鼠表现出T 澳门威斯尼人手机游戏部分丢失,脾脏、肝脏和淋巴结中NK 澳门威斯尼人手机游戏、γδT 澳门威斯尼人手机游戏、DC和B 澳门威斯尼人手机游戏的总百分比增加。RNA测序显示CD4+T 澳门威斯尼人手机游戏中Pik3c3缺乏诱导89基因上调和1492基因下调,包括Pik3c3,通路富集分析表明在缺乏Pik3c3的CD4+T 澳门威斯尼人手机游戏代谢改变。Pik3c3缺乏的CD8A+T 澳门威斯尼人手机游戏中诱导54基因上调或30基因下调,通路分析发现 澳门威斯尼人手机游戏代谢未改变,影响最大的通路与唾液分泌、MAPK有关。在CD4+T中,许多代谢相关的基因上调10倍以上, 其他Th 澳门威斯尼人手机游戏转录因子的表达无差异。

2.删除Pik3c3会导致线粒体功能和活化T 澳门威斯尼人手机游戏代谢改变
    抗CD3E和抗CD28抗体刺激脾 澳门威斯尼人手机游戏,Pik3c3缺陷T 澳门威斯尼人手机游戏比例比对照T 澳门威斯尼人手机游戏明显减少, 表明共刺激Pik3c3缺乏的T 澳门威斯尼人手机游戏导致大量 澳门威斯尼人手机游戏死亡。因为自噬是维持ATP所必需的,接下来通过测量耗氧率(OCR)和 澳门威斯尼人手机游戏外酸化率(ECAR)的变化分析激活T 澳门威斯尼人手机游戏中线粒体呼吸和糖酵解,发现Pik3c3缺乏降低活化CD4+和CD8A+T中的OCR和ECAR,在CD4+T 澳门威斯尼人手机游戏中减少更为显著。Pik3c3f/f和Pik3c3f/f;Cd4-Cre小鼠中CD4+或CD8A+ T 澳门威斯尼人手机游戏的激活导致两种 澳门威斯尼人手机游戏中线粒体染色增加。这些结果表明PIK3C3是T 澳门威斯尼人手机游戏活化过程中维持健康的线粒体负荷必需的,特别是在CD4+T 澳门威斯尼人手机游戏中。

3.T 澳门威斯尼人手机游戏中Pik3c3的缺失抑制Th1 澳门威斯尼人手机游戏分化
    接下来评估Pik3c3缺陷是否调节Th 澳门威斯尼人手机游戏分化。不同极化条件下培养分选的Pik3c3缺乏和完整的CD4+SELL/CD62L+T 澳门威斯尼人手机游戏,抗CD3E抗体重新激活 澳门威斯尼人手机游戏,发现在不同极化条件下培养的幼稚CD4+T 澳门威斯尼人手机游戏在删除Pik3c3时对 澳门威斯尼人手机游戏死亡具有不同敏感性。在Th1 澳门威斯尼人手机游戏条件下,在缺乏Pik3c3时IFNG产生的比例减少,Th2、Th17和Treg条件下培养的 澳门威斯尼人手机游戏无差异。

4.T 澳门威斯尼人手机游戏中Pik3c3缺乏抵抗EAE诱导
    由于缺乏Pik3c3的CD4+T 澳门威斯尼人手机游戏经历严重的凋亡,并表现激活后静态表型以及未能分化为Th1 澳门威斯尼人手机游戏,推测Pik3c3缺失会抑制自身免疫反应的发展。采用多发性硬化症的EAE模型测试T 澳门威斯尼人手机游戏中Pik3c3缺失是否导致EAE诱导的抗性。结果显示pik3c3f/f;Cd4-Cre小鼠能完全抵抗EAE,MOG特异性IFNG+CD4+T 澳门威斯尼人手机游戏大大减少,IL17+CD4+T 澳门威斯尼人手机游戏也减少。BECN1-PIK3C3复合体在经典自噬和LAP途径 至关重要。为排除Pik3c3缺失介导的EAE耐药涉及LAP的可能性,研究rubcn-/-小鼠发展EAE的能力。所有rubcn-/-小鼠有EAE体征出现。繁殖诱导删除Pik3c3的pik3c3f/f; Rosa26-CreERT2小鼠,4-OH他莫昔芬处理ER-Cre+ 澳门威斯尼人手机游戏保护EAE。老鼠接受4-OH他莫昔芬处理的ER-Cre + 澳门威斯尼人手机游戏过继转移表达明显降低CNS浸润的PTPRCb CD45.2+ 澳门威斯尼人手机游戏和CD4+T 澳门威斯尼人手机游戏的比例。这些数据表明PIK3C3在自身免疫反应的诱导和效应阶段起关键作用。

5. T 澳门威斯尼人手机游戏特异性Pik3c3缺失未改变肿瘤转移
    为确定Pik3c3在肿瘤转移中的重要性,在Pik3c3f/f和pik3c3f/f;Cd4-Cre小鼠注射肺癌 澳门威斯尼人手机游戏或B16黑色素瘤 澳门威斯尼人手机游戏,并监测肺肿瘤定植。Pik3c3f/f小鼠具有类似的LLC和B16黑色素瘤肿瘤负担,pik3c3f/f; Cd4-Cre小鼠中CD4+T 澳门威斯尼人手机游戏、CD8A+T、MDSCs和CD8A+T 澳门威斯尼人手机游戏的频率降低,CD44+SELL-T 澳门威斯尼人手机游戏频率增加。Pik3c3缺乏并未改变PTPRC/CD45+ 澳门威斯尼人手机游戏的抗LLC肿瘤功能。这些表明,T 澳门威斯尼人手机游戏中Pik3c3的缺失限制效应 澳门威斯尼人手机游戏清除肿瘤转移的功能。



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