环状RNA调控肿瘤免疫逃避
栏目:最新研究动态 发布时间:2020-07-20
CircRNA是内源性非编码RNA,对核酸外切降解具有很强的抵抗力,保持较高的细胞稳定性,与许多生理和病理过程相关...

    CircRNA是内源性非编码RNA,对核酸外切降解具有很强的抵抗力,保持较高的细胞稳定性,与许多生理和病理过程相关,包括肿瘤发生,肿瘤的发展和免疫逃逸等。肿瘤免疫逃逸是肿瘤研究领域的重难点,circRNA能否参与调控肿瘤免疫逃逸这一过程,一起来看这篇文献报道吧。

思维路线:

结 果:
1. 黑色素瘤中CD151衍生的circRNA分析
    研究表明CD151在多种肿瘤中过表达并参与肿瘤进展,检测四对人类黑素瘤样品CD151衍生的circRNA,发现circ_0020710表达显著上调。circ_0020710是由CD151基因第1-9个外显子组成长度为1545 bp的环状RNA。黑色素瘤样品组织中circ_0020710表达上调,与临床特征密切相关。

2. circ_0020710促进黑色素瘤细胞增殖、迁移和侵袭
    探索circ_0020710的生物学功能,黑色素瘤细胞中敲低circRNA活力被抑制,过表达可增强细胞活力,增加细胞迁移和侵袭。这些表明circ_0020710水平升高可促进黑色素瘤进展。

3. 黑色素瘤中circ_0020710充当miR-370-3p海绵
    circ_0020710可识别某些miRNA在黑色素瘤发展中发挥作用。四个数据库(包括miRanda,circBank,TargetScan和RNAhybrid)用于预测circ_0020710的潜在miRNA,设计了ircRNA特异性探针在细胞中进行circRIP分析,发现circ_0020710和miR-370-3p明显富集,表明miR-370-3p是黑色素瘤细胞中与circ_0020710相关的关键miRNA之一。RIP分析表明circ_0020710可充当miR370-3p的海绵,FISH共定位、荧光素酶报告基因实验进一步验证miR-370-3p和circ_0020710之间的相互作用。

4. circ_0020710通过海绵miR-370-3p上调CXCL12表达
    黑色素瘤细胞转录组分析127个上调差异表达基因(DEG)和45个下调的DEG,筛选出miR-370-3p靶向并上调的mRNA,包括CXCL12,KAT6A,C18orf25。荧光素酶报告基因及miR-370-3p过表达验证MiR-370-3p靶向调控CXCL12表达,上调circ_0020710细胞中CXCL12的表达增加,敲低circRNA后则表达减少。表明circ_0020710通过海绵miR-370-3p上调CXCL12表达。

5. 升高CXCL12促进黑素瘤细胞增殖、迁移和侵袭
    黑色素瘤中CXCL12水平显著上调,miR-370-3p High组的CXCL12水平较低。细胞敲低CXCL12后,存活率抑制,迁移侵袭减少,CXCL12过表达促进细胞增殖、迁移、侵袭。CXCL12过表达上调p-ERK,p-AKT和β-catenin水平,表明上调CXLC12激活多种途径促进肿瘤进展。

6. 下调CXCL12逆转circ_0020710诱导恶性表型
    通过基因或药理抑制circ_0020710过表达细胞中CXCL12,阻止circRNA过表达诱导的增殖、迁移和侵袭。降低circ_0020710过表达诱导的高p-ERK,p-AKT和β-catenin水平。这些结果表明CXCL12下调逆转circ_0020710诱导的细胞恶性表型。

7. circ_0020710与细胞毒性淋巴细胞耗竭和抗PD-1治疗耐药性相关
    CXCL12可募集抑制性免疫细胞,并最终导致细胞毒性淋巴细胞(CTL)耗尽。CXCL12和circ_0020710高表达样本中CTL数量少。皮下异种移植肿瘤模型中circ_0020710高表达肿瘤鼠仅少量的CTL浸润。circ_0020710 / miR-370-3p / CXCL12轴诱导了免疫抑制微环境。皮下异种移植肿瘤小鼠进行抗PD-1、CXCL12/CXCR4抑制剂AMD3100治疗,抗PD-1和AMD3100组合明显抑制肿瘤生长,预后最好。以上表明circ_0020710 / CXCL12轴促进抗PD-1治疗疗效。

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